Nem gyanús, ha egy jó és egy rossz hatásfokú módszer közül valaki az utóbbi választja a gyors fejlődéshez? Dehogynem. Különösen akkor, ha ez a választás elsöprő sikert hoz számára. Mégis 2008-ig kellett várni Lewis Cantley, a Harvard Egyetem rendszerbiológusának leleplező cikkére, amelyből kiderült: a rosszabb hatásfokú módszer egyenesen jót tesz a ráksejteknek.

Az ismeret új utat nyitott a rákkutatásban – a célt az olyan hatóanyag kifejlesztése jelentette, amely blokkolja a daganatok első hallásra gyanúsnak tűnő energiatermelő rendszerét. A gyógyszert nemrég tesztelték először embereken. A vizsgálatot vezető Evangelos Michelakis (University of Alberta; Kanada) beszámolójából kiderül, hogy az újdonság négy, agresszív agydaganat miatt kezelt páciens életét hosszabbította meg. Az első eredmények tehát arra utalnak, hogy járható út lehet a rák metabolizmusának megtámadása.

A kutatások gyökere az 1930-as évekre nyúlik vissza, akkor fi gyelték meg először, hogy a ráksejtek a cukor (glükóz) rossz hatásfokú elégetésével fejlesztenek energiát. Az ép sejtekben a glükóz-anyagcsereút két lépésből áll. Az első (a glikolízis) során a glükóz piroszőlősavvá bomlik, míg a második lépésben ez az anyag tovább oxidálódik a sejt energiatermelő szervecskéiben, a mitokondriumokban. Egyetlen glükózmolekulából 36 egységnyi energia (ATP-molekula) keletkezik. Az ép sejtek ettől csak oxigénhiány esetén térnek el: oxigén nélkül csak az első lépés megy végbe, a második lépéshez szükséges mitokondriumok működése leáll, és végül csak 2 egységnyi energia keletkezik. Ilyen folyamat zajlik le például az erős mellkasi fájdalommal járó angina pectoris esetében, amikor a beszűkült koszorúerek miatt nem jut annyi oxigéndús vér a szívizmokhoz, mint amennyire szükségük lenne. Cantley közleménye óta tudjuk, hogy a rákos sejteknek alaphelyzetben is ez az energiatermelő módszere (lásd az ábrát). De miért jó ez nekik? Hiszen a gyors növekedéshez minden bizonnyal sok energiára lenne szükség. Miért jobb a 2 a 36-nál?

Egy időben azt tartották, hogy a glikolízisre való átállás a sejt rákossá válásának eredménye. Ennek az ellenkezőjét bizonyította be 2008-ban Lewis Cantley. Bár a módszer az energiaképzés szempontjából nem hatékony, a folyamat során a sejtek létrejöttéhez szükséges építőkövek születnek, beleértve a fehérjék képződéséhez szükséges aminosavakat, a sejtmembránokhoz nélkülözhetetlen zsírokat és a genetikai állomány felépítéséhez fontos nukleotidokat. Mivel a ráksejtek nagyon gyorsan reprodukálódnak, Cantley szerint a glikolízis egyenesen segíti a rák növekedését.

Tavaly Michelakis kimutatta, hogy a mitokondrium „újraéleszthető” laboratóriumi körülmények között tenyésztett emberi rákos sejtekben és patkányokban egy DCA-nak (diklór-acetátnak) nevezett szer segítségével. Ez az anyag már többször is felbukkant a rákterápiában, olyannyira, hogy pár éve néhány beteg orvosi felügyelet nélkül kezdte szedni, amikor közzétették róla, hogy tüdő-, emlő- és agydaganatos sejtekben laboratóriumi körülmények között helyreállította a visszafordíthatatlannak gondolt károsodást. Michelakis eredménye megerősítheti egyelőre ingatag pozícióját, hiszen arra utal, hogy a mitokondriumok nem károsodnak rák esetén, csupán működésük áll le, és ha a sejteket sikerül visszaállítani a mitokondriumok használatára, a rák legyőzhetővé válhat.

Michelakis most a hagyományos terápia mellett DCA-t is adott öt olyan betegnek, akiknél az agydaganat egy agresszív formáját (gliobastoma multiforme) diagnosztizálták. Egyikük meghalt, de három beteg esetében leállt a daganat növekedése, egyiküknél pedig el is tűnt. Mind a négyen életben voltak 18 hónap elteltével, ami háromszorosa a hagyományos terápia (sugárkezelés és kemoterápia) alkalmazása mellett tapasztalt átlagos túlélési időnek. Csak minimális mellékhatást észleltek. Michelakis ennek ellenére óv a túlzott optimizmustól és hangsúlyozza, hogy nem tudjuk, mi lett volna az eredmény DCA nélkül. Szélesebb körű vizsgálatokra van szükség.

A vizsgálat további sikere, hogy a daganatból vett szövetminta alapján tisztázni tudták a DCA hatásmechanizmusát. Egyértelművé vált, hogy a ráksejtek olyan enzimet termelnek, amely leállítja a mitokondriumok működését. A DCA képes hatástalanítani ezt az enzimet. Amint ez megtörtént, a mitokondriumok akcióba lendültek és megkezdték az energiatermelést. Ezzel kedvező változások sorozata indult be. Az újraaktivált mitokondriumok elkezdtek hidrogén-peroxidot kibocsátani, ami blokkolta a tumort tápláló vérerek képződését, továbbá felfüggesztette azt a gátlást, ami megakadályozta, hogy a sejtek természetes pusztulása bekövetkezzen. „Amitokondriumok újraindításának szépsége abban rejlik, hogy ezzel a lépéssel csapást mérhetünk a rák irányító központjára, ahonnan aztán a rák számára kedvezőtlen utasítások érkeznek a daganat többi részéhez” – véli Michelakis.

Nem a DCA az egyetlen eszköz, amellyel a mitokondriumok újraindíthatók. Ronald Evans (Salk Institute, La Jolla, Kalifornia) az AMPK-ban (AMP-aktivált proteinkináz) lát fantáziát. Az egészséges sejtekben az AMPK érzékeli, mennyi energia áll rendelkezésre. Ha alacsony az energiaszint, az enzim serkenti a mitokondriumok munkáját. A rákos sejtek gyakran tartalmaznak olyan genetikai mutációt, amely „vakká teszi” az AMPK-t, az enzim nem érzékeli az energiahiányt, a mitokondriumok nem kapnak jelet, így a glikolízis lesz a fő energiatermelő. A rák legyőzésének egyik útja lehet, hogy gyógyszerek segítségével reaktiválják az AMPK-t.

Ennek az útnak a működőképességére is akad már bizonyíték. A cukorbetegség kezelésének egyik népszerű hatóanyaga a metformin, amely fokozza az AMPK aktivitását, hogy ezáltal csökkentse a vér cukorszintjét. David Small és munkatársai (McGill University, Kanada) 850, tüdőrákban szenvedő beteg állapotát kísérték figyelemmel. Feltűnt nekik, hogy annál a 79 betegnél, akik diabétesz miatt metformin kezelésben is részesültek, jobb volt a túlélési arány. A kutatók 2009-ben számoltak be erről az eredményről az Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság kongresszusán. Phillip Dennis, az amerikai Országos Onkológiai Intézet (Bethesda, Maryland) professzora bizonyítékokkal támasztotta alá, hogy a metformin megakadályozta a tüdőrák kialakulását olyan egereknél, akik előzőleg rákkeltő anyagot kaptak.

Folytathatnánk még a sort, hányféle gondolatot ébresztett Lewis Cantley 2008-as cikke. Salvador Moncada (University College, London) azon az úton indult el, hogy a glikolízist nemcsak a mitokondriumok blokkolása indíthatja meg, hanem egy protein is, a John Hopkins Egyetemen Gregg Semenza pedig 23 olyan vegyületet izolált, amelyektől glikolízissel a kevesebb energia mellett termelődő, a rákos sejtek számára kedvező anyagok blokkolását várja.

Még túl korai lenne eldönteni, melyik szer kerül majd a klinikai gyakorlatba, de van remény arra, hogy ezek a szerek kíméletesebbek lesznek a sugárkezelésnél és a kemoterápiánál. Ráadásul az új, anyagcsereközpontú megközelítés kombinálható a hagyományos kezelési módokkal. Stephen Lippard és munkatársai (Massachusetts Institute of Technology) összekapcsolták a DCA-t a here- és petefészek rák kezelésére szolgáló cisplatinnal, így keletkezett a mitaplatin. Tenyésztett ráksejteken végzett tesztek azt mutatták, hogy a mitaplatin teljesítményben felülmúlta vagy hasonló sejtölő képességgel rendelkezett, mint maga a cisplatin és egy sor más, hasonló rák ellenes szer.

A DCA azonban nem jelent gyógyírt mindenre. Cantley arra figyelmeztet, hogy a rák különböző formáiban nagyon eltérő metabolikus utak léteznek, ezért ez esetben sem valószínű, hogy egyetlen szer megoldást jelentene a rák minden fajtájára.