Selmecbányán született 1913-ban. Ahogyan mondani szerette: még a régi Magyarországon. S ezzel mintegy meg is határozta világnézeti pozícióját a mindenkori ha-zaffyakkal szemben. Felmenői egy sajátos értelmiségi réteghez tartoztak, amelynek tagjai az Erdélytől a Felvidékig húzódó területen éltek, s valamiképp közük volt a bányászathoz. Anyai nagyapja, Réz Géza volt a selmecbányai bányászati és erdészeti főiskola utolsó rektora, aki az intézményt 1919-ben Sopronba költöztette. A gyermek Kosáryra olyan hatással volt az áttelepülés, hogy amikor az akkori kultuszminiszter, Hóman Bálint 1942-ben felajánlotta neki a kolozsvári professzorságot, az akkor már jó nevű történész ezt válaszolta neki: "Kérem, én hatévesen gyalog jöttem át az Ipolyon, ezt még egyszer nem kívánom megismételni."

Kosáry Domokos gyermek- és ifjúkora kedvező körülmények között telt szellemi fejlődése szempontjából. Édesapja, Kosáry János ének-zenetanár és zongoraművész volt, édesanyja - Réz Eleonóra - Kosáryné Réz Lola néven sikeres írónő. Otthonukban - noha nem éltek nagy társadalmi életet - olyan alkotók fordultak meg, mint Móricz Zsigmond, Füst Milán, Osvát Ernő, Lyka Károly, Schöpflin Aladár.

A Trefort utcai iskolába járt, ott is érettségizett. Bizonyos vívódás után döntötte el, hogy nem a fizikusi, hanem a történészi pályát választja. Noha pesti volt, felvételt nyert az Eötvös Kollégiumba, ahol a kiváló nyelvtudós-igazgató, Gombocz Zoltán gyakorolt rá nagy hatást. A Pázmány Péter Tudományegyetemen - példátlan módon - első évesen elfogadta őt tanítványának Szekfű Gyula. Eötvös-kollégistaként 1933-1934-ben bejárta az Alföldet, ahol, mint mondta, tragikus szegénységgel találkozott, de a Szabó Dezső-féle "őserőhöz" nem volt szerencséje.

1936-ban végzett történelem és latin szakon, és még abban az évben megjelent A Görgey-kérdés történetéhez című kétkötetes munkája, amely az 1848-1849-es forradalom és szabadságharc első számú katonai vezetőjét rehabilitálta, nagy visszhangot kiváltva. 1936-1937-ben Párizsban, 1938-1939-ben Londonban tett tanulmányutat, majd Teleki Pál miniszterelnök arra kérte fel, hogy írjon egy Magyarország-történetet a külföld számára. Ez 1941-ben jelent meg Amerikában, akkor azonban már a szerző is ott volt, ugyancsak Teleki kérésére, hogy befolyásos emberekkel tudassa: Magyarország nem lép be Hitler oldalán a háborúba. A miniszterelnök öngyilkossága után hazatért, s Bethlen Istvánnak, az új miniszterelnöknek, Bárdossy Lászlónak, Szekfű Gyulának és másoknak mondta el véleményét: "Az angolszászok az oroszokkal összefogva úgy roppantják össze Hitlert, mint a diót." Egyedül Szekfű Gyula hitt tanítványának.

Az 1945-ös fordulatot Kosáry Domokos nagy várakozásokkal eltelve élte meg. 1946-ban jelent meg Kossuthról szóló megint csak úttörő könyve. Egyszersmind sikeres tankönyvet is írt, amely Magyarország történetét tárgyalta 1711-ig. Ennek a bemutatóját Rákosi Mátyás személyes jelenlétével tisztelte meg, s rá jellemző módon dedikálta a művet - a szerzőnek.

Ez sem segített Kosáry Domokoson. 1949-ben minden tisztségétől megfosztották. Ekkortól öt éven át dolgozott máig nélkülözhetetlen munkáján, az "ideológiamentes" Bevezetés a magyar történelem forrásaiba és irodalmába című bibliográfiai művén. 1954-ben - Nagy Imre miniszterelnöksége idején - állásba került: az Agrártudományi Egyetem Központi Könyvtárában dolgozott. 1956-ban a Magyar Történészek Forradalmi Bizottságának elnökévé választották. Október végén Nagy Imre arra kérte, legyen Magyarország ENSZ-képviselője, s Tildy Zoltánnal utazzon Amerikába, majd arra, hogy gyűjtse össze a forradalom dokumentumait.

1957 őszén tartóztatták le. Több hónapig volt Déry Tibor cellatársa. Miután a börtönviszonyok enyhültek, lehetővé vált, hogy dolgozzanak. Déry G. A. úr X-ben című regényét, Kosáry Széchenyi Döblingben című munkáját írta.

1960-ban szabadult. Kezdetben fordításból élt, majd 1968-ig a Pest Megyei Levéltárban alkalmazták. Ekkor átkerült az Akadémia Történettudományi Intézetébe. 1977-ben vált lehetővé számára, hogy akadémiai doktor, 1982-ben pedig, hogy akadémiai levelező tag legyen. 1985-ben lett rendes tag. Közben nagyszámú könyvet és tanulmányt publikált a XVIII. és a XIX. századi magyar és egyetemes történelem fontos kérdéseiről. Művei idegen nyelven is megjelentek.

A rendszerváltás nyomán fontos pozícióba került. 1990-től két cikluson át ő lett a Magyar Tudományos Akadémia elnöke. Indulatokkal teli idő volt, amikor nem kevesen vélt vagy valóságos sérelmeikért kívántak revánsot venni a tudományos életben is. Egy interjúban a sokszor meghurcolt és oly sok éven át háttérbe szorított Kosáry Domokos jellegzetes módon indokolta ekkori magatartását. "Az édesanyámtól a második világháború után sok éven át semmit nem voltak hajlandóak közölni arra hivatkozva, hogy írásai reakciósak és klerikálisak. Holott nem voltak azok. Ennek ellenére semmiféle sértődöttség soha nem volt benne. Amikor döntések elé kerültem, mindig arra gondoltam, vajon mit tenne ő. Így voltam a rendszerváltás idején is, amikor arról volt szó, hogy kell-e a megtorlás, szabad-e embereket üldözni. Ahogyan én ezekben a kérdésekben állást foglaltam, abban feltétlenül benne volt az anyám is." Megtorlás tehát nem volt, viszont Kosáry Domokos elnöksége idején megszületett a Magyar Tudományos Akadémia autonómiáját biztosító törvény.

Az utóbbi évtizedben közéleti szereplésével hívta fel magára a figyelmet Kosáry Domokos. E szereplésének - például a múlt évi, az 1956 ötvenedik évfordulójával kapcsolatos bátor kiállásának - különböző nyilatkozataiból kiolvasható szilárd elvi alapjai voltak. Mindig tiltakozott az ellen a felfogás ellen, amely szerint a XX. század nagy tragédiái a felvilágosodásból vezethetők le. "A felvilágosodás az ember nagy szellemi kalandja volt, de nem követelte az embertől, hogy gőgös legyen. Pluralisztikus jelenség volt. Más volt a francia és más az angol felvilágosodás, amely a szenzualizmussal ajándékozott meg bennünket, amely arra világított rá, hogy miként hat ránk mindaz, ami a világban történik, hogyan alakít bennünket." Ebből következett szakmai meggyőződése is, ami ezekben a megállapításaiban összegezhető. "Nem hiszek semmiféle balsorsban. A történelmet magunk csináljuk. Ezért a történelemre nem lehet megharagudni."